肺癌是发病率最高的肿瘤之一，但得益于新型治疗药物的不断涌现，治疗策略的不断优化，例如靶向药物治疗和免疫治疗，让非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率大大提高。 早已被发现的KRAS突变靶点，却一直未能开发出合适的靶向治疗药物1,2，KRAS蛋白也被认为是“不可成药”靶点。直至索托雷塞（Sotorasib）这一特异性、不可逆转的针对KRAS G12C的小分子抑制剂出现，彻底打破了30多年来没有直接针对KRAS突变靶向药获批的桎梏。 2022年ESMO大会报告了了索托雷塞二线/后线治疗KRAS p.G12C突变的Ⅳ期NSCLC的III期临床研究-CodeBreaK 200的结果，进一步阐明了Sotorasib治疗伴KRAS G12C的NSCLC的疗效和安全性。 周宁宁 教授 中山大学附属肿瘤医院 中山大学附属肿瘤医院化疗内科 主任医师 硕士生导师 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员 中国老年学和老年医学学会精准医疗分会 副主任委员 广东省保健协会肿瘤防治与康复分会 副主任委员 广东省临床医学学会—肿瘤学专业委员会 常委 中山大学肺癌研究所专家委员会 委员 广东省女医师协会肺癌专业委员会 委员 KRAS是人类RAS基因家族的成员，编码一个小的GTPase膜结合蛋白，它可以存在于两种不同的状态：GDP结合，处于非活动状态，GTP结合，处于活动状态并通过与不同的下游效应器相互作用来转导信号。 突变的RAS蛋白在功能上发生改变，将RAS保持在其组成性GTP结合的活性状态，激活致癌途径和细胞信号转导3。 在西方人群中 KRAS突变的发生率在肺癌中约为20-25%，在亚洲人群中约为10-15%。KRAS的变异主要发生在第12和13位氨基酸上，大约42%的变异为KRAS-G12C（甘氨酸G突变为半胱氨酸C），其他变异包括KRASG12V和KRAS-G12D等，吸烟人群和非吸烟人群有着不同的变异亚型3。 晚期肺腺癌基因突变谱 2021年5月，基于CodeBreaK100 Ⅱ期临床研究数据4，美国食品药品管理局（FDA）已宣布加速批准索托雷塞上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRASG12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。 CodeBreaK 200研究旨在通过III期研究进一步验证索托雷塞单药二线/后线治疗KRAS p.G12C突变的Ⅳ期NSCLC的疗效和安全性。 CodeBreaK 200 研究是一项全球随机对照 III 期临床试验，旨在评估与标准化疗相比，索托雷塞在携带 KRAS G12C 突变NSCLC患者中的疗效和安全性，这些患者此前至少接受过一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂的治疗。研究主要终点是无进展生存期，关键的次要终点包括总生存期、客观缓解率和患者报告结局。 该研究达到了其主要终点，在中位随访17.7个月后，相比多西他赛，索托雷塞治疗使患者的无进展生存期（PFS）显著改善，中位PFS分别为5.6个月和4.5个月（风险比[HR]=0.66；95%置信区间[CI]: 0.51-0.86；p=0.002）。索托雷塞组的1年PFS率为24.8%，多西他赛组为10.1%，PFS获益在各亚组一致。 客观缓解率（ORR）：索托雷塞组（28.1%；95%CI: 21.5-35.4%）相比多西他赛组（13.2%；95%CI: 8.6-19.2%）显著改善（p<0.001）, 两组分别有80.4%和62.8%的患者观察都肿瘤退缩；疾病控制率（DCR）分别为82.5%和60.3%。 中位至缓解时间（TTR）：索托雷塞组1.4个月，多西他赛组2.8个月；中位缓解持续时间（DOR）：索托雷塞组8.6个月，多西他赛组6.8个月。索托雷塞组更快达到缓解，且缓解的持续时间更长。 在治疗方案安全性方面，索托雷塞优于多西他赛，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为33.1%和40.4%，严重TRAE发生率分别为10.7%和22.5%。 CodeBreak 200同时评估了患者报告结局，索托雷塞组的生活质量优于多西他赛组，呼吸困难和咳嗽的症状改善明显。 在KRAS g12c突变NSCLC中，与目前标准的二线治疗方案多西他赛相比，索托雷塞在PFS方面有显著改善(中位5.6 vs 4.5个月，HR=0.66, P = 0.002)，索托雷塞组的12个月PFS率为24.8%，多西他赛组为10.1%，PFS获益在各个亚组间是一致的。 与多西他赛相比，索托雷塞的ORR、DCR、TTR和DOR均有所改善。 索托雷塞耐受性良好，3级以上的TRAE发生率低于多西他赛，索托雷塞组患者报告结局优于多西他赛。 疗效与安全性数据显著改善，为KRAS G12C患者带来新的治疗选择 CodeBreak 200研究报道了针对KRAS G12C靶点的药物索托雷塞的III期疗效和安全性数据，与二线标准疗法多西他赛相比，显著改善了PFS，提高了ORR、DCR、TTR和DOR，同时在安全性方面显示出一定的优势。从患者报告结局方面，索托雷塞也显示出一定的优势。 真实世界数据疗效与临床研究一致 由于CodeBreak 200临床研究入排标准限制，具有以下基线特征（高龄，PS≥2分，脑转移）的患者被排除在外，而在真实世界中，这种类型的患者比例较高。为了补充这一群病人的研究数据，在2022年ESMO上，同时公布了索托雷塞全球扩展使用项目（Expanded Access Program，EAP）的研究数据5。EAP 临床研究在筛选受试者时，某些患者并不一定满足临床试验的入选条件，但是，该部分患者有可能从新药的治疗中获益，为了使更多患者获益，美国国家药监局 FDA 允许这类药物的生产企业向那些病人提供在特定条件下获得新药治疗的机会，即为所谓的 EAP 研究。EAP研究数据显示：无论ECOG或脑转移状态，治疗相关的不良事件发生情况都是相似的，真实世界的PFS达到了6.4个月。 对诊疗的指导意义 近年来，晚期NSCLC的治疗格局发生了很大的变化，一线治疗以免疫联合化疗作为标准的治疗方案，当患者发生疾病进展后，体力状态和器官功能往往较差，只有部分患者能够耐受二线化疗。索托雷塞作为口服药物，治疗便捷，一方面提高了PFS；另外一方面，带来了生活质量和症状的改善。 综上，CodeBreak 200临床研究和真实世界EAP数据同时显示，索托雷塞在二线/后线治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中，显示出显著的抗肿瘤活性和可靠的安全性，首度突破肿瘤领域KRAS靶向治疗难点，为晚期NSCLC患者带来全新治疗选择！ 参考文献： 1. Nagasaka M, Li Y, Sukari A, Ou SI, Al-Hallak MN, Azmi AS. KRAS G12C Game of Thrones, which direct KRAS inhibitor will claim the iron throne? Cancer Treat Rev 2020; 84: 101974. 2. Reck M, Carbone DP, Garassino M, Barlesi F. Targeting KRAS in non-small-cell lung cancer: recent progress and new approaches. Ann Oncol 2021; 32(9): 1101-10. 3. Liu P, Wang Y, Li X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharm Sin B 2019; 9(5): 871-9. 4. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med 2021; 384(25): 2371-81. 5. M. Awad, G. Pelizzari, J.P. Stevenson, et al. Sotorasib in advanced KRAS p.G12C-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC): Safety and efficacy data from the global expanded access program (EAP). Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S448-S554. 10.1016/annonc/annonc1064研究背景
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